HER2 ADC競爭格局悄然重塑

　　創(chuàng)新藥的“內(nèi)卷”，已有目共睹，即便是有著較高準(zhǔn)入門檻的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）賽道同樣如此，其中HER2靶點因在多瘤種中高表達(dá)且與腫瘤的預(yù)后緊密相關(guān)，而受到廣泛關(guān)注，在國內(nèi)靶點布局中位居首位，競爭最為激烈。目前已上市的HER2-ADC藥物，僅有羅氏T-DM1、阿斯利康/第一三共DS8201和榮昌生物的維迪西妥單抗，但國內(nèi)還有處于不同研發(fā)階段的7種以上同靶點藥物，全球則有50項以上正在進(jìn)行的同靶點藥物臨床試驗。這意味著未來將有更多的入局者， HER2 ADC賽道已呈現(xiàn)當(dāng)下抗PD-1“紅海”式的競爭趨勢。

　　但，榮昌生物的維迪西妥單抗激活了該競爭領(lǐng)域的“一池春水”。

　　在過去的十多天里，維迪西妥單抗作為我國首個國產(chǎn)ADC，迎來了多個事件催化：5月9日，其第三項適應(yīng)癥“治療HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者”獲批上市，成為全球首個用于該適應(yīng)癥的ADC藥物；5月12日，其一線治療HER2表達(dá)晚期尿路上皮癌Ⅲ期研究中，無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）達(dá)到主要終點，且呈現(xiàn)強(qiáng)陽性結(jié)果，即將改寫該適應(yīng)癥的治療格局；5月16日，其一線治療HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/FISH-）晚期胃癌Ⅲ期臨床試驗（RC48-C039）實現(xiàn)首例患者入組，目前全球尚無HER2靶向藥物獲批該適應(yīng)癥。

　　三個里程碑事件，分別對應(yīng)著三個適應(yīng)癥在全球細(xì)分領(lǐng)域的三個潛在第一，維迪西妥單抗為我們勾勒出一條清晰的HER2 ADC突圍路徑——憑借著差異化定位與多維突破，引領(lǐng)這一領(lǐng)域從“同質(zhì)化內(nèi)卷”到“精準(zhǔn)化破局”的轉(zhuǎn)型。

　　是選擇同質(zhì)化內(nèi)卷，還是差異化突圍？不止局限于HER2 ADC賽道，也是擺在創(chuàng)新藥企面前的一道公共選擇題。維迪西妥單抗的突圍路徑極具樣本意義——有效避免行業(yè)過度競爭和公共資源的浪費，利用有限資源精準(zhǔn)突破新適應(yīng)癥，這也是我們最希望看到的創(chuàng)新藥競爭方式。

　　胃癌領(lǐng)域：HER2高中低表達(dá)的全面突破

　　中國是世界上胃癌患者最多的國家，發(fā)病率和死亡率分別占全球的42.6%和45.0%，且HER2與胃癌的預(yù)后和生存緊密相關(guān)，因此胃癌成為HER2 ADC爭相布局的戰(zhàn)場。維迪西妥單抗也將胃癌作為首選適應(yīng)癥，于2021年6月在國內(nèi)獲批上市，用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)（HER2 IHC2+/3+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療，并于當(dāng)年被納入國家醫(yī)保目錄。

　　雖說維迪西妥單抗是國內(nèi)首個獲批上市的ADC藥物，填補了全球HER2過表達(dá)胃癌患者后線治療的空白，但也有著一定的局限性：一是接受后線治療胃癌患者比例較低，獲益人群有限；二是目前HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/FISH-）人群缺少HER2靶向治療，該人群占比約50%，存在巨大的未被滿足的臨床需求。

　　清晰認(rèn)識到“短板”，也就找到了前行的方向。榮昌生物在積極將治療線數(shù)由后線往前線推移的同時，從未停止對不同HER2表達(dá)晚期胃癌療效和安全性的探索，而且二者高效協(xié)調(diào)推進(jìn)。

　　維迪西妥單抗先是啟動了一項聯(lián)合免疫療法治療HER2表達(dá)晚期胃癌及其他實體瘤的全國多中心臨床研究（RC48-C013，NCT04280341），研究結(jié)果于2024年1月發(fā)表在《柳葉刀》子刊eClinicalMedicine（影響因子IF：15.1）。該研究首次在HER2高表達(dá)（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2低表達(dá)（IHC1+或IHC2+/FISH-）胃癌患者中探索了ADC聯(lián)合免疫治療的安全性和療效。胃癌隊列（n=30）療效數(shù)據(jù)顯示，對于已入組的既往接受過≥1線治療的晚期胃癌受試者，整體ORR為43%，中位PFS為6.2個月，中位OS為16.8個月，相比于既往歷史數(shù)據(jù)，受試者的生存獲益得到提高。這一數(shù)據(jù)的發(fā)表補充了維迪西妥單抗在晚期胃癌二線HER2表達(dá)（IHC3+、2+、1+）人群循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　RC48-C013研究驗證了維迪西妥單抗聯(lián)合免疫療法二線治療HER2表達(dá)胃癌的潛力，而接下來的RC48-C027Ⅱ期臨床試驗則進(jìn)一步將這一聯(lián)合策略前移至一線治療。盡管該臨床試驗結(jié)果尚未公布，但據(jù)榮昌生物官方披露，其詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)將于2025年ASCO年度會議上以口頭報告形式發(fā)布。能以“口頭報告”的形式亮相ASCO，想必數(shù)據(jù)十分亮眼。

　　而前文提到的RC48-C039Ⅲ期臨床試驗，進(jìn)一步明確了臨床研究的目的是評價聯(lián)合治療一線HER2低表達(dá)（HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-）晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌的有效性和安全性，而這一研究的設(shè)計正是基于RC48-C027的研究結(jié)果。穩(wěn)扎穩(wěn)打，環(huán)環(huán)相扣的臨床試驗設(shè)計，彰顯了維迪西妥單抗嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的態(tài)度和高超的臨床開發(fā)策略。

　　目前全球尚無HER2靶向藥物獲批治療HER2高表達(dá)之外的HER2表達(dá)胃癌人群，維迪西妥單抗在該適應(yīng)癥賽道進(jìn)度屬于第一梯隊。在剛剛公布更新的2025年版CSCO胃癌指南中首先更新了HER2表達(dá)的定義：由既往的HER2陽（IHC3+或IHC2+/FISH+）和HER2陰（IHC2+/FISH-、IHC1+、IHC 0，其中IHC2+/FISH-、IHC1+默認(rèn)為HER2低表達(dá)），更新定義為HER2高表達(dá)（IHC3+或IHC2+/FISH+）、HER2中表達(dá)（IHC2+/FISH-）、HER2低表達(dá)（IHC1+）和HER2不表達(dá)（IHC0）。隨后，推薦HER2 ADC用于三線及以上的治療，DS-8201僅推薦用于HER2高表達(dá)，維迪西妥單抗已經(jīng)推薦用于HER2高中表達(dá)的治療，提示后者在HER2高表達(dá)之外人群的治療潛力和優(yōu)勢。

　　相信在不久的將來，約50%的HER2中低表達(dá)（既往定義為低表達(dá)）胃癌患者將從中獲益，且維迪西妥單抗則成功實現(xiàn)HER2高中低表達(dá)胃癌患者人群的全覆蓋。

　　尿路上皮癌領(lǐng)域：“一枝獨秀”持續(xù)鞏固先發(fā)優(yōu)勢

　　在HER2 ADC的尿路上皮癌賽道，DS8201尚未獲批該適應(yīng)癥，國內(nèi)其他在研藥物處于早期臨床階段，維迪西妥單抗顯著的差異化競爭優(yōu)勢已是“明牌”。

　　維迪西妥單抗的尿路上皮癌適應(yīng)癥于2021年12月在國內(nèi)附條件獲批上市，成為國內(nèi)首個靶向HER2治療尿路上皮癌的ADC藥物，并于次年以簡易續(xù)約的方式被納入國家醫(yī)保目錄。臨床數(shù)據(jù)顯示：對既往接受過含鉑化療且HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者均有突出療效和生存獲益，獨立影像學(xué)評估的客觀有效率達(dá)到50.5%，中位PFS為5.9個月，中位OS為14.2個月。特別是聯(lián)合抗PD-1抑制劑的臨床研究取得了令人驚嘆的臨床試驗結(jié)果。基于優(yōu)異的臨床療效，維迪西妥單抗尿路上皮癌適應(yīng)癥先后獲得美國FDA和中國國家藥監(jiān)局授予的突破性療法認(rèn)定，成為率先拿到美、中兩國突破性療法雙重認(rèn)定的國產(chǎn)ADC藥物。

　　可以說，維迪西妥單抗尿路上皮癌適應(yīng)癥一上市就自帶光環(huán)，后續(xù)的表現(xiàn)也沒有令人失望。

　　在2021年的ASCO大會上，維迪西妥單抗聯(lián)合免疫療法治療HER2表達(dá)尿路上皮癌的Ⅰb/Ⅱ期（RC48-C014）研究的結(jié)果顯示，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療的客觀緩解率（ORR）高達(dá)94.1%，在初治患者中，聯(lián)合方案的ORR更是高達(dá)100%。時隔三年，在2024年的ESMO大會上，RC48-C014又更新了長期隨訪結(jié)果。近三年隨訪數(shù)據(jù)顯示，中位OS達(dá)33.1個月，較既往一線含鉑化療13個月左右的OS數(shù)據(jù)延長了20個月。這是迄今為止晚期UC一線治療領(lǐng)域報道的最高ORR和最長OS數(shù)據(jù)。

　　在RC48-C014研究的基礎(chǔ)上，維迪西妥單抗又開展了大型Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗RC48-C016研究，旨在評估維迪西妥單抗聯(lián)合免疫對比化療在HER2表達(dá)晚期尿路上皮癌一線治療中的療效與安全性。5月12日，榮昌生物宣布，RC48-C016臨床數(shù)據(jù)顯示強(qiáng)陽性結(jié)果，達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的兩項主要研究終點，研究結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異和重大臨床獲益。據(jù)了解，該研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在今年的ESMO大會上公布，我們完全有理由期待，這將是又一個重磅消息。

　　同樣在2024年ESMO大會上，美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)中心M.Galsky教授所作的維迪西妥單抗聯(lián)合治療用于一線HER2表達(dá)尿路上皮癌的全球多中心研究（RC48G001）報告，首次展示了“維迪西妥單抗+PD-1”聯(lián)合療法在歐美患者群體中的卓越療效，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為75%，其中HER2低表達(dá)患者的cORR高達(dá)78.6%，在HER2低表達(dá)患者中顯示出了令人鼓舞的數(shù)據(jù)。

　　值得一提的是，維迪西妥單抗26億美元的“出海”，也有了最新進(jìn)展，其單藥治療二線尿路上皮癌的關(guān)鍵臨床試驗正在準(zhǔn)備BLA申報，聯(lián)合治療一線尿路上皮癌的Ⅲ期臨床試驗正在入組中。

　　我國一項多中心、大樣本真實世界研究顯示，尿路上皮癌患者 HER2表達(dá)(IHC1+/2+/3+)率高達(dá)81.4%。維迪西妥單抗在尿路上皮癌領(lǐng)域的聯(lián)合免疫療法的全方位探索，必將改變我國UC領(lǐng)域治療格局，成為晚期一線治療的首選方案，進(jìn)而深刻影響和改變中國臨床實踐。

　　乳腺癌領(lǐng)域：精準(zhǔn)突圍的樣本范例

　　相較于尿路上皮癌，乳腺癌賽道的競爭更為激烈。

　　前有T-DM1在乳腺癌領(lǐng)域占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，后有DS8201在乳腺癌領(lǐng)域的出色表現(xiàn)，這個競爭格局看似很難打破，卻被維迪西妥單抗巧妙地撕開一個口子。5月9日，維迪西妥單抗治療HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌患者的適應(yīng)癥獲批上市，成為全球首個用于該適應(yīng)癥的ADC藥物。

　　其實，這是由乳腺癌的瘤種特性決定的。眾所周知，乳腺癌分類復(fù)雜，若根據(jù)時間和空間、表型和基因、腫瘤微環(huán)境差異等多個維度細(xì)分，類型極其多樣。盡可能選擇更細(xì)分的患者亞群，提供更針對性的診療，往往能夠帶來更好的獲益。這也是精準(zhǔn)醫(yī)療的思路。

　　事實也驗證，維迪西妥單抗的精準(zhǔn)突圍，取得成功。

　　肝臟是乳腺癌轉(zhuǎn)移的第三大最常見部位。數(shù)據(jù)顯示，約45%的HER2陽性晚期乳腺癌患者伴有肝轉(zhuǎn)移。受限于各種因素，這一細(xì)分領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性，一直沒有更優(yōu)的治療手段，臨床需求迫切。

　　由此，維迪西妥單抗RC48-C006 Ⅲ期臨床研究應(yīng)運而生。其臨床數(shù)據(jù)顯示，相比拉帕替尼+卡培他濱組，維迪西妥單抗組顯著延長了PFS，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了44%（mPFS:9.9個月 vs 4.9個月；HR=0.561， P=0.0143），OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但維迪西妥單抗組已顯示出更強(qiáng)的獲益趨勢，中位OS分別為NE vs 25.9個月（HR=0.56, 95%CI: 0.25-1.29）。整體安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。這一突破不僅為HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移乳腺癌患者提供新選擇，更可能憑借醫(yī)保覆蓋與指南推薦，有望快速搶占市場份額。

　　驚喜或許還將不斷上演。隨著診斷技術(shù)的提升和新藥的發(fā)展，HER2乳腺癌治療已進(jìn)入精準(zhǔn)分型、分層施治的新時代。目前，維迪西妥單抗正在積極開展三陰性乳腺癌的一線治療及其與免疫治療的聯(lián)合研究，特別關(guān)注三陰性乳腺癌中HER2低表達(dá)人群的治療。在不久的將來，乳腺癌適應(yīng)癥會傳出越來越多的榮昌聲音。

　　結(jié)語：差異化創(chuàng)新的勝利

　　維迪西妥單抗的崛起，不僅是彰顯了其巨大的臨床價值，更揭示了ADC賽道競爭的核心邏輯：在靶點同質(zhì)化的競爭現(xiàn)狀中，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化、適應(yīng)癥精準(zhǔn)化與臨床策略差異化，構(gòu)建不可替代的臨床價值。面對競爭日益激烈的HER2 ADC賽道，維迪西妥單抗或以“全線突圍”擴(kuò)大患者人群覆蓋面，或以“錯位競爭”開辟發(fā)展新空間，其路徑為本土藥企參與國際競爭提供了經(jīng)典范本。